A série gira em torno de um misterioso drama médico onde os vilões são as doenças e o herói é um irreverente e controverso médico, Dr. Gregory House, interpretado por Hugh Laurie, que não confia em ninguém, com exceção dos seus pacientes.

Gregory (Hugh Laurie, "Stuart Little") é contra o contato com os pacientes e evita até mesmo falar com eles se não for preciso. Lidando com sua constante dor física, ele usa uma bengala que parece acentuar seu comportamento rude e brutalmente honesto. Embora seu comportamento possa ser taxado como anti-social, House é um médico dissidente cuja maneira nada convencional de pensar e instintos certeiros permitem que ele seja respeitado por todos.

Especialista em doenças infecciosas, ele é um médico que adora os desafios da profissão, que ele terá que solucionar para poder salvar vidas. Entre os casos de House estão doenças inexplicáveis que os outros médicos não conseguem solucionar, e ele uniu uma equipe de elite de jovens especialistas médicos para ajudá-lo a solucionar diagnósticos misteriosos.